Эпидемиологические исследования продемонстрировали наличие суточных паттернов развития атеротромботических осложнений с пиком в утренние часы. Исследования функциональной активности тромбоцитов показали, что в это время увеличивается их агрегационная активность, а в вечернее время - снижается. Также в утреннее время было продемонстрировано усиление экспрессии ряда маркеров активации тромбоцитов, включая αIIbβ3, P-селектин и GPIb.
Регуляция циркадных ритмов осуществляется не только центральными механизмами. Часть компонентов «часов организма» функционирует и на периферии. Одним из наиболее изученных молекулярных компонентов системы регуляции циркадных ритмов является Rev-erbα, который относится к суперсемейству ядерных рецепторов и функционирует преимущественно как фактор транскрипции. В дальнейшем было показано, что эта молекула также имеет дополнительные функции, а также вовлечена в патогенез целого ряда заболеваний, в том числе – воспалительных, онкологических, болезни Альцгеймера. Поскольку тромбоциты являются безъядерными клеточными элементами, ранее Rev-erbα в них не изучалась.
В журнале European Heart Journal опубликованы результаты исследования, продемонстрировавшего, что Rev-erb (в двух изоформах α и β) присутствует как в тромбоцитах человека, так и мышей, что позволяет использовать их как удобную модель для исследования. Изоформа Rev-erbα в тромбоцитах демонстрирует меняющуюся активность в соответствии с циркадными ритмами, и эта активность коррелирует с агрегацией тромбоцитов. Как активность Rev-erbα, так и агрегация тромбоцитов оказались максимальными в 9-00 утра. У пациентов с острым инфарктом миокарда выявлена выраженная up-регуляция этих молекул с максимальной выраженностью в ранние утренние часы. У мышей, нокаутных по гену, кодирующему Rev-erbα, в экспериментальных моделях индуцированного тромбоза различных локализаций отмечалось существенное снижение риска тромбообразования и размеров тромба, уменьшение агрегации тромбоцитов в ответ на различные индукторы. Применение специфического антагониста Rev-erbα приводило к снижению экспрессии маркеров активации тромбоцитов как у мышей, так и у людей.
Поскольку факторы транскрипции, к которым относится Rev-erbα, должны работать в ядре, а тромбоцит – безъядерная структура, особый интерес вызывал механизм влияния Rev- erbα на агрегацию тромбоцитов. Данные, полученные методами масспектрометрии и иммунопреципитации, позволили предположить, что в данном случае задействованы неядерные сигнальные пути – т.н. ERM-белки.
Таким образом, данное исследование выявило новую потенциальную мишень для профилактики тромбозов.
По материалам:
Jianfeng Shi, Renyang Tong, Meng Zhou, et al. Circadian nuclear receptor Rev-erbα is expressed by platelets and potentiates platelet activation and thrombus formation. European Heart Journal, Volume 43, Issue 24, 21 June 2022, Pages 2317–2334,
https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac109
Текст: Шахматова О.О.
