Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия ассоциируется с ранним возникновением и агрессивным течением атеросклероза. Чаще заболевание обусловлено мутациями в гене, кодирующем рецептор к ЛПНП, что приводит к существенным нарушениям клиренса ЛПНП в печени. Существуют различные варианты данной мутации, некоторые из которых приводят к практически полному отсутствию активности рецептора к ЛПНП («нуль» -аллель). Поскольку статины и ингибиторы PCSK9 действуют, в том числе, путем повышения экспрессии рецепторов к ЛПНП в печени, у гомозиготных носителей мутации с практически нулевой активностью рецептора к ЛПНП применение этих препаратов может оказаться неэффективным.
Фундаментальные исследования липидного обмена показали, что мутация в гене ANGPTL3, приводящая к отсутствию функции его продукта ангиопоэтин-подобного белка 3, ассоциируется с выраженным уменьшением концентрации ЛПНП, ТГ, ЛПВП, а также снижением риска сердечно-сосудистых осложнений. Эта молекула была выбрана в качестве перспективной мишени для воздействия; был разработан препарат эвинакумаб – моноклональное антитело к ангиопоэтин-подобному белку 3 (ANGPTL3).
В августе 2020г. в NEJM были опубликованы результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования III фазы ELIPSE, в котором оценивалась краткосрочная эффективность и безопасность эвинакумаба у пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. Препарат (или плацебо) вводились в/в 1 раз в 4 недели, длительность наблюдения составила 24 недели. Исходно статины получали 94% пациентов, ингибиторы PCSK9 75%, эзетимиб 75%, ломитапид 25%; 63% пациентов получали не менее 3 гиполипидемических препаратов. У трети пациентов исходно регистрировался генотип «нуль-нуль», т.е. гомозигота по мутации с минимальной функциональной активностью рецепторов к ЛПНП.
Во всей когорте пациентов применение эвинакумаба приводило к существенному снижению ЛПНП по окончании периода наблюдения – на 47,1%, тогда как в группе плацебо отмечалось некоторое нарастание этого показателя на 1,9% (P<0.001). При этом различия между группами лечения и плацебо были более выражены у носителей генотипа «нуль- нуль» (–43.4% vs. +16.2%), чем у носителей генотипа «не –нуль» (–49.1% vs. –3.8%). Терапия эвинакумабом в течение 24 недель оказалась безопасной.
На только что завершившемся конгрессе Европейского Общества Специалистов в области атеросклероза были доложены результаты post-hoc анализа данного исследования, в фокусе которого оказались пациенты с наиболее низким уровнем функциональной активности рецептора к ЛПНП.
Такие пациенты демонстрируют максимальную резистентность к стандартной терапии. В анализ было включено 10 пациентов с активностью рецептора к ЛПНП менее 2%, 8 в группе эвинакумаба, 2 в группе плацебо. Средний возраст пациентов составил 34 года, у 9 из 10 – ИБС.
Терапия эвинакумабом ассоциировалась со снижением уровня ЛПНП на 53.5%, в группе плацебо за это же время отмечался прирост ЛПНП на 18.8% (суммарные различия - 72.3%, P = 0.005). Значимых побочных эффектов в группе эвинакумаба выявлено не было.
Т.о., применение эвинакумаба у пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, получающих максимальную стандартную гиполипидемическую терапию, ассоциируется с двукратным снижением уровня ЛПНП.
Безусловно, необходимо долгосрочное наблюдение для оценки клинической эффективности, а также безопасности длительной терапии эвинакумабом.
По материалам:
1) Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, Hovingh GK, Kastelein JJP, Rubba P, Ali S, Banerjee P, Chan KC, Gipe DA, Khilla N, Pordy R, Weinreich DM, Yancopoulos GD, Zhang Y, Gaudet D; ELIPSE HoFH Investigators. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Aug 20;383(8):711-720. doi: 10.1056/NEJMoa2004215. PMID: 32813947. https://www.nejm.org/
2) Evinacumab Offers 'Remarkable' Lipid Lowering in Severe HoFH - Medscape - Oct 12, 2020. https://www.medscape.com/
Текст: Шахматова О.О.
