7 октября 2019г. в Каролинском университете (Стокгольм, Швейцария) прошла церемония награждения нобелевских лауреатов. В этом году премия по физиологии и медицине была присуждена группе ученых из США и Великобритании. Областью их научного интереса явились механизмы адаптации организма к гипоксии на клеточном уровне, а также реакция опухолевых клеток на гипоксию как механизм неоваскуляризации и роста опухоли. Изучения вопросов регуляции дыхания уже принесла Нобелевскую премию в 1938 Corneille Heymans, который показал, что каротидное тельце напрямую определяет дефицит кислорода в крови и подает соответствующие сигналы в дыхательный центр головного мозга. Нынешние лауреаты изучали механизмы адаптации к гипоксии на молекулярном уровне.
Известно, что одним из способов адаптации к гипоксии является увеличение синтеза почками эритропоэтина, что приводит к стимуляции эритропоэза. Исследователи обнаружили регуляторную зону ДНК непосредственно перед геном эритропоэтина, с которой связывалась субстанция, названная ими «фактором, индуцируемым гипоксией» (hypoxia-inducible factor (HIF)). Оказалось, что данная субстанция представляет собой 2 белка: HIF-1α и ARNT. Были идентифицированы гены, кодирующие эти белки. При нормальном уровне кислорода концентрация HIF-1α низка, при гипоксии его синтез существенно усиливается. Кроме того, при гипоксии этот белок значительно медленнее разрушается. В норме этот белок разрушается в специальной клеточной структуре – протеасоме.
Маркером, определяющим, что белок должен быть разрушен, является маленький пептид убиквитин, который присоединяется к белку. Ученые предположили, что на фоне гипоксии убиквитин присоединяется к HIF-1α иначе, чем обычно.
Неожиданно разобраться с этим вопросом помогли исследования в области онкологии. Существует врожденный синдром Hippel-Lindau (VHL), который ассоциируется с чрезмерным ростом капилляров и увеличением риска развития доброкачественных и злокачественных опухолей. Мутация в гене VHL приводит к дефициту белка VHL в клетке. В клетках с дефектным геном VHL отмечается чрезмерная экспрессия генов, отвечающих за адаптацию к гипоксии. Если ген VHL переносится в дефектную клетку, экспрессия генов гипоксии нормализуется. Оказалось, что белок VHL – участник процесса, с помощью которого белки (в том числе, HIF-1α), помечаются убиквитином.
Ученые показали, что при нормальной концентрации кислорода домен белка HIF-1α , связывающийся с VHL, гидроксилируется. Это позволяет ему нормально связываться с белком VHL, помечаться убиквитином и разрушаться в протеосоме. Гидроксилирование осуществляется ферментом пропил-гидроксилазой, активность которого зависит от концентрации кислорода.
Адаптация к гипоксии – феномен, который имеет большое значение как в норме, так и при патологии. Многие нормальные физиологические процессы регулируюся именно за счет подобных механизмов. Речь идет, например, об адаптации к физической нагрузке, росте новых сосудов в процессе эмбиогенеза, росте плаценты, регуляции эритропоэза. Безусловно, адаптация к гипоксии имеет большое значение и при многих заболеваниях – в том числе, при всех ишемических состояниях (инфаркт миокарда, инсульт и т.п.).
Слишком хорошая адаптация опухолевых клеток к гипоксии лежит в основе роста сосудов в опухоли, поэтому выявленные механизмы уже лежат в основе многих разработок противоопухолевой терапии. Возможно, полученная информация позволит создать методы лечения, защищающие от гипоксического повреждения органы и ткани при ишемии.
Нобелевские лауреаты 2019г.: Peter J. Ratcliffe, Greg Semenza и William G. Kaelin
Источник фото: EPA-EFE/Shutterstock.
По материалам:
Пресс-релиз нобелевской ассамблеи Каролинского университета «The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019» от 7.10.19.
Текст: к.м.н. Шахматова О.О.
