16 мая 2018 года (среда) в 13-00 в большом конференц-зале 1-го корпуса состоялся клинический разбор.
Повестка:
Пациентка в возрасте 63 лет.
Диагноз: Гипертоническая болезнь 3 стадии, 2 степени. Атеросклероз аорты, сонных, коронарных артерий. Транзиторная ишемическая атака от 05.11.2017 г. Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия (9 баллов по Голландским критериям). Статин-индуцированная миопатия. Риск сердечно-сосудистых осложнений 4.
Пациентка К., 65 лет.
Диагноз: Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения 2 функционального класса, постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда передней локализации от 2005г), стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Атеросклероз аорты, сонных артерий, каротидная эндартерэктомия из левой внутренней сонной артерии от 29.03.2012 года. Стенозирующий атеросклероз артерий нижних конечностей. Гипертоническая болезнь 3 стадии, 3 степени. Нарушение мозгового кровообращения от 17.03.2012г. Комбинированная гиперлипидемия. Непереносимость статинов и эзетимиба. Рабдомиолиз от декабря 2017г. Сахарный диабет 2 типа. Хроническая болезнь почек 3б стадии. Ожирение 2 степени. Риск сердечно-сосудистых осложнений 4.
Докладчик: аспирант отдела проблем атеросклероза /6-е к/о Чубыкина Ульяна Валериевна.
Вопросы для обсуждения
- Причины развития рабдомиолиза (аторвастатин 40 мг)?
- Правильность выбранной тактики лечения после рабдомиолиза?
- Вызвана ли миопатия статинами во втором случае?
- Как вести больную с уровнем КК 2200 Е/л без терапии статинами?
- Место афереза в ведении больных с миопатией?
Клинический разбор был проведен при участии сотрудников НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" Минздрава России в режиме прямой трансляции на сайте Кардиоцентра https://cardioweb.ru/.
Обсуждение
Генеральный директор ФГБУ «НМИЦ кардиологии» МЗ РФ, член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцов Сергей Анатольевич. Коллеги, пожалуйста, кто хочет задать какие-либо вопросы? Вы упомянули «Коэнзим Q10». Скажите, пожалуйста, есть ли исследования с этим препаратом в отношении уменьшения симптоматики миопатии или выраженности повышения уровня креатинфосфокиназы при его применении?
Ответ в.н.с., д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. Да, Сергей Анатольевич. Действительно, существует одно такое исследование. Но, к сожалению, по сравнению с плацебо, у больных с непереносимостью статинов «Коэнзим Q10» в рамках данного исследования не приводил к изменению клинической симптоматики и не влиял никак на клиническое состояние больных.
Вопрос член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Скажите, пожалуйста, Марат Владиславович, Вы наверняка изучали этот вопрос глубоко. Понятен ли механизм миопатии и рабдомиолиза, как крайнего варианта проявления? Это параллельные процессы или последовательные процессы? Это первый вопрос. Если он хорошо изучен, то это, скажем так, многовариантный путь к данной патологии или все-таки есть какие-то элементы патогенеза, которые являются облигатными, обязательными? И последнее. Ведутся ли какие-либо работы у фарминдустрии в плане, если понятен механизм и есть мишени, по купированию данного синдрома?
Ответ в.н.с., д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. Большое спасибо! Действительно, если говорить о механизмах, скорее всего, несколько путей рассматривается, и ряд авторов считает, что проблема в так называемой плейотропности статинов. В частности, за счет одного из путей подавляется выработка естественного убихинона в организме человека. И если говорить о том, что предлагается в консенсусе Европейского общества атеросклероза, то это вмешательство статинов в функцию митохондрий. Отсюда, возможны попытки препятствовать развитию побочных эффектов. Даже было одно исследование с препаратом, влияющем на функцию митохондрий, но также не было получено клинического эффекта. В каком направлении двигаются или пытаются двигаться для решения этой проблемы? Фармакогеномика, то есть изучение генов, которые так или иначе вовлечены в метаболизм статинов в организме человека. В частности, хорошо известен ген, как раз, гидроксиметил-глютарил-коэнзим-A-редуктазы. Считается, что есть даже, в ряде случаев, аутоиммунный некроз мускулатуры. И у лиц с определенным полиморфизмом этого гена. Предлагается также еще несколько генов-кандидатов. Мы не стали это выносить в доклад. Кроме того, в «Рекомендациях ЕОК/ЕОА по диагностике и лечению дислипидемий, 2016 года» любые генетические исследования для выбора тактики лечения относятся к классу доказательности III, то есть они не рекомендованы для выбора тактики лечения.
Вопрос член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Скажите, пожалуйста, есть ли регистры миопатии и рабдомиолиза? Это первый вопрос. И есть ли какая-то разница по частоте развития данного осложнения между розувастатином и аторвастатином?
Ответ в.н.с., д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. В некоторых странах, конечно же, ведется учет случаев развития таких серьезных побочных эффектов. Вот последняя статистика на сегодняшний день. В Америке 26% взрослого населения получает статины, то есть каждый четвертый взрослый человек. И, конечно, с учетом старения населения, коморбидности, риск побочных эффектов возрастает. Но, в то же время, количество фатальных случаев уменьшается. И, как правило, мы узнаем эту информацию из научной литературы, когда выходит научная статья с демонстрацией случаев. В частности, один из последних случаев, 2018 года, когда рабдомиолиз развился на фоне симвастатина не в максимальной дозировке (40 мг) в сочетании с применением кларитромицина. Был рабдомиолиз, причем уровень креатинкиназы возрастал до 200 тысяч единиц в литре. Сказать, что регистры существуют специальные, я не могу. У меня нет такой информации. В ответ на Ваш второй вопрос, есть очень интересная работа, и она нередко используется во взаимоотношениях компаний между собой. Это публикация 2005 года в журнале Circulation. Это реальная клиническая практика в Соединенных Штатах Америки, где врач-клиницист обязан докладывать в соответствующее агентство обо всех серьезных побочных случаях, побочных эффектах препарата. Причем группа авторов из Гарвардского университета. И вот оказалось, что на миллион рецептов частота изменений не только со стороны скелетной мускулатуры и по креатинкиназе, но и по повышению трансаминаз, существенно выше на розувастатине, чем на аторвастатине.
Член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо. Коллеги, пожалуйста, кто хотел бы прокомментировать, высказать свою точку зрения на ту или другую клиническую ситуацию, которую представил сегодня отдел? Валерий Владимирович, пожалуйста. Без Вас, конечно, сегодня мы не можем, без Вашего выступления, не обойтись.
Комментарий член-корр. РАН, проф., д.м.н. Кухарчука Валерия Владимировича. Марат Владиславович довольно четко обрисовал общую ситуацию. Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что это осложнение терапии статинами – определенный вызов врачам, медицинскому сообществу. Потому что, конечно, статины сейчас наиболее широко во всем мире применяемые препараты. Но вот эти осложнения, как вы видели, весьма нередкие. Они существенно отличаются от тех данных, которые были получены в рандомизированных клинических исследованиях. Как только это все вошло в реальную клиническую практику, развернулось, набрало силу, количество этих осложнений заметно возросло, вплоть до 29-30%. Первое, конечно, самое неприятное – миопатия, повышение печеночных ферментов, во-вторых, риск развития сахарного диабета. Тоже проблема, которую мы сегодня не обсуждаем, но которая волнует всегда всех специалистов, занимающихся этой проблемой. И, я повторю, это, в определенной степени, вызов. Действительно, точных механизмов неизвестно, поиски идут. Здесь не только проблема в том, что статины частично блокируют целый ряд важных компонентов, веществ, таких как убихинон и сквален. Это тоже мощные антиоксиданты и т.д., которые, считается, предохраняют мембрану от повреждения, разрыва ее, может быть, в этом. Но, скорее всего, проблема все-таки в системе цитохрома P450 и изоформах, через которые метаболизируются статины. Уже довольно много работ в литературе именно о том, что определенные дефекты, полиморфизмы в генах, кодирующих эти изоформы. Именно у этих лиц и развиваются вот эти вещи. И вот мы, собственно, видим первый случай – рабдомиолиз с успешным выздоровлением. А вот второй случай очень настораживающий. Больная уже в течение года страдает миопатией с повышенным уровнем креатинкиназы и что делать? Статины нельзя назначать, так же как и другие липидоснижающие препараты, поскольку мы четко не знаем, а действительно ли это связано с приемом статинов или с чрезвычайно низким уровнем холестерина ЛНП, который тоже может рассматриваться в качестве одной из причин миопатий. Кстати, в нашей практике был случай, когда у больного сразу после приема статинов развилась выраженная миопатия, которая, в конечном счете, переросла в боковой амиотрофический склероз, и больной погиб, несмотря на отмену препаратов. И вот здесь поневоле думаешь, не спровоцировали ли мы этим назначением статинов какой-то процесс, который нам неизвестен сегодня? Недаром и вопрос был такой сегодня в аудитории. И с этим надо разбираться. Статинов второй пациентке не дашь, ей не дашь ингибиторов PCSK9 типа и эзетимиб. Все противопоказано. Реальной вещью остается плазмообмен, который может быть как какой-то мостик, до того как установится понимание этой проблемы. И, может быть, еще то, что, к сожалению, уже потеряно на нашем рынке – это ингибиторы секвестрантов желчных кислот. Холестирамин или колесевелам, которые не обладают системным всасыванием, но которые могли бы нам помочь решить проблему. Вот мы ее сейчас не лечим, липиды высокие, то есть и миопатия, и у нее прогрессирует сейчас наверняка и атеросклероз, и опасность того, что в любой момент может произойти какой-то эпизод со стороны ишемической атаки мозга или сердца. Он остается реальным. Вот такие проблемы, которые мы вынесли сегодня на этот разбор.
Член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцов Сергей Анатольевич. Спасибо, Валерий Владимирович. Коллеги, еще кто-либо хотел, может быть, выступить? Наверное, я попрошу вас принять участие в некорректной форме оценки частоты данного явления. У нас здесь сидят все практикующие на 95% кардиологи. Поднимите, пожалуйста, руки, у кого были в вашей практике случаи миопатии, ассоциированной с приемом статинов?
(В зале поднимают руки).
Ну не так много: порядка 10 человек. Были ли у кого-либо наблюдения в личной практике рабдомиолиза?
(В зале поднимают руки).
Два случая. А то, что касается официальной статистики, я понял, Марат Владиславович, она очень плавающая по частоте?
Ответ в.н.с., д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. Частота рабдомиолиза 1/1 000 000.
Член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцов Сергей Анатольевич. Это очень важно тоже понимать, поскольку надо тоже рассчитывать или не рассчитывать на активность фармбизнеса в плане поиска путей решения данной проблемы. Или, в принципе, вся ситуация может быть сейчас отдана на откуп новым классам липидоснижающих препаратов – «кумабов», так называемые новые «драконы» фармбизнеса. И это проблема уже для «АстраЗенеки» и для «Пфайзера» может быть фактически не так актуальна. Не знаю. Но если вернуться к двум этим конкретным случаям. Действительно, первый случай тут обращает на себя внимание, что очень такой ранний атеросклеротический процесс с высокой скоростью развития. Понятные причины. Есть сахарный диабет. И, в общем то, ситуация более-менее в перспективе управляемая, поскольку очень надеемся, что Алирокумаб, даже назначенный сейчас вслепую, все-таки позволит управлять ситуацией. Конечно, очень бы хотелось видеть реальные параметры уровня липопротеидов низкой плотности, холестерина, но мы сейчас можем, по крайней мере, ориентироваться на ощущения пациентки и на уровень креатинфосфокиназы. Это такой, мне кажется, очень классический вариант, который, с одной стороны, яркий, а с другой стороны, действительно, управляемый и не вызывает сейчас большой тревоги. Единственное, что для меня осталось немножко неясным, какова ситуация сейчас с коронарным кровотоком? Есть ли там необходимость реваскуляризации?
Ответ в.н.с., д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. С учетом того, что у нее неоднократно были эпизоды нестабильной стенокардии и имеется поражение среднего сегмента передней нисходящей артерии, наше мнение: конечно же, ей показана имплантация стента. Мы не стали в докладе говорить о том, что, когда она находилась в том стационаре, где выполняли коронарную ангиографию, ей предлагали коронарное шунтирование.
Комментарий член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Нет, об этом было сказано.
Ответ в.н.с., д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. Ну мы так, обтекаемо, сказали про реваскуляризацию. Но, конечно, она отказалась, и сейчас у нее настроя нет. Поскольку она ведет малоактивный образ жизни, явных приступов стенокардии у нее сейчас нет. То есть весь арсенал средств, который она получает в последние 10 лет, привел-таки к стабилизации клинической симптоматики, и у нее нет желания проводить реваскуляризацию. Но, формально, учитывая характер поражения, это стоило бы сделать. Мы будем ее наблюдать. Сейчас она еще под дополнительным контролем, поскольку врачи, которые ее ведут - в международном исследовании, наблюдают. И мы знаем, что как только будет нестабильная стенокардия, конечно, ей нужно будет поставить стент в переднюю нисходящую артерию.
Член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцов Сергей Анатольевич. Надо иметь в виду, что у нее диабет, и, наверняка, есть прогрессия диабетической нефропатии, которая будет скрывать возможную симптоматику. Поэтому здесь, наверное, в большей степени надо все-таки ориентироваться на нагрузочные тесты данной пациентки. Я понимаю, что реальная система диспансерного наблюдения такого рода пациентов вряд ли сможет обеспечить должный контроль ее состояния. Конечно, очень жаль, что сегодня не смог принять участие в клиническом разборе Вадим Зиновьевич Ланкин. Может быть, он мог бы оценить перспективы использования коэнзима Q (убихинона) у подобного рода пациентов. Тем более, что совсем недавно, помните, на ученом совете он сделал блестящий доклад. И там была очень жаркая дискуссия. В том числе и по этому пункту. Теперь по второму вопросу. Здесь Валерий Владимирович, конечно, сделал совершенно правильный акцент: ситуация гораздо более сложная. Гетерозиготная форма гиперхолестеринемии, очень высокий уровень холестерина липопротеидов низкой плотности. Правда, яркость клинических проявлений и скорость их развития пока не столь была высока, как у первой пациентки. Все впереди, что называется. И, мне кажется, что здесь, с другой стороны, проблема самой миопатии, может быть, даже она оторвана от статинов, то есть может иметь даже независимый характер. Здесь мне представляется, конечно, надо очень внимательно было бы поработать с неврологами или даже ревматологами в отношении поиска причины миопатии. Ведь это симптом, который нередко ассоциирован с другими заболеваниями. Это может быть и онкогематологическое заболевание. Да тот же некомпактный миокард очень нередко ассоциирован с различного рода миопатиями. У пациентки вся эта история тянется уже достаточно давно, с 2013 года. Может быть, те небольшие дозы: аторвастатин 10 мг, 6-месячный курс и повышение КФК до 330. Может быть, это тот самый случай, когда «после того» не значит «вследствие того». Но, тем не менее, не принимать во внимание этот факт, этот феномен, мы не имеем права и хотим мы или не хотим, мы ограничены в плане приема статинов. Уровень был максимальный, по-моему более 2200 креатинфосфокиназы? Ну, в общем, здесь значительно выше, чем те пороговые значения по верхнему уровню концентрации. И та же самая тема и в отношении «кумабов». Если бы, допустим, сейчас у пациентки были финансовые возможности. Валерий Владимирович, Вы бы все-таки не назначили, да? А все-таки что Вас останавливает больше всего, Валерий Владимирович, в этой истории? В отношении назначения «кумабов» этой пациентке.
Ответ член-корр. РАН, проф., д.м.н. Кухарчука Валерия Владимировича. Надо сказать, что «кумабы» имеют все-таки не такой, честно говоря, большой опыт. Хотя есть уже исследования третьей фазы. Но именно в таких ситуациях – нет. И все-таки всегда мы знаем повышенный уровень креатинкиназы, миопатия… Это надо очень сдержанно относиться к любой липидоснижающей терапии, абсолютно. Особенно к той, которая имеет системное действие и влияет на какие-то мощные процессы, как эти «кумабы» влияют на уровень рецепторов.
Вопрос член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Если первые сеансы плазмафереза давали хороший эффект с точки зрения степени снижения креатинкиназы, то потом этот уже феномен не такой очевидный.
Ответ член-корр. РАН, проф., д.м.н. Кухарчука Валерия Владимировича. В любом случае плазмаферез имеет полифункциональное действие. И, в частности, то, что упомянул Марат Владиславович, в последнее время дискутируется вот эта концепция антител к гидроксиметил-глютарил-коэнзим-A-редуктазе. Если это мы не можем определить, если это гипотетически имеет какое-то значение, то плазмаферез помог бы нам удалять эти антитела тоже. И как я говорил, секвестранты не обладают системным действием и очень умеренным гиполипидемическим действием. Вы абсолютно правы, что надо с неврологами уточнить природу миопатии.
Комментарий член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. И с ревматологами…
Ответ член-корр. РАН, проф., д.м.н. Кухарчука Валерия Владимировича. У ревматологов… Она вроде бы сказала, что они отвергли, у неё полностью…
Комментарий член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Да, но надо через какое-то время снова появиться, потому что эта история может иметь характер такого постепенного развития. Да, честно говоря, тут какая-то тупиковая ситуация, но мне представляется, что, в конечном итоге, если сейчас мы будем пациентку наблюдать и будет понятно, что скорость развития атеросклеротического процесса в периферических артериях очень высокая, назначать пациентке аферез – это было бы, конечно, очень эффективно. Сергей Николаевич по этому поводу ничего не комментирует?
Комментарий рук. лаб. проблем атеросклероза, проф., д.м.н. Покровского Сергея Николаевича. Я считаю, что сегодняшний разбор лишний раз говорит о том, что надо в кардиоцентре вернуть этот инструмент, чтобы он был доступен. Помимо того, что плазмообмен, когда идет замена даже не белоксодержащим плазмозамещающим раствором, а просто безбелковыми физиологическими жидкостями, там же есть еще один эффект, который позволяет снизить концентрацию применяемых лекарств. То есть здесь можно реально уйти и титровать вниз. Эти два случая говорят о том, что надо иметь некие дополнительные возможности лекарственной гиполиподемической терапии, из-за того, что это не так часто возникает. Большим игрокам фарминдустрии это действительно совсем неинтересно: один на миллион. Но потенциал нашего завода, позволяет всерьез обдумывать возможность выпуска на этой площадке никотиновой кислоты, фибратов. Чтобы в таких случаях можно было иметь возможность что-то назначать. Дальше меня очень поразило, когда в других учреждениях города Москвы лечился первый пациент, ЛНП неизвестно, не определялось.
Комментарий член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. До 2010 года.
Комментарий рук. лаб. проблем атеросклероза, проф., д.м.н. Покровского Сергея Николаевича. Да, в течение многих лет. И в разной поликлинике в разный год назначали разный статин по какому-то субъективному мнению назначающего врача. И, наверное, люди по телевидению и в других средствах массовой информации должны знать и наше мнение как Национального центра, а не только то, что продукты компании «Эвалар» могут снижать холестерин. Поэтому, видимо, разумно в хорошем смысле лоббирование за возможность рекламы социальной, где такого рода Федеральные центры будут давать свою оценку. Потому что сегодня люди сами себя и лечат. Мы это слышали не раз: с одного статина на другой. И это все некие дефекты нашей работы. Я считаю, что это вполне возможно. Это для нас бесплатная реклама, но у Минздрава есть в бюджете строки, которые позволяют эти счета оплачивать. Если мы будем с этим обращаться и, действительно, формулировать с позиций доказательной медицины, современной науки нашего общего опыта, мы очень полезную вещь сделаем для больных в стране.
Вопрос член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Сергей Николаевич, Вы человек опытный в этом плане, безусловно. Скажите, сколько потребуется сеансов и сколько это в деньгах будет по ЛНП-аферез у данной пациентки в год?
Ответ рук. лаб. проблем атеросклероза, проф., д.м.н. Покровского Сергея Николаевича. Сегодня это по метаболизму липопротеидов идеальная вещь – это раз в неделю. По экономическим соображениям весь мир сегодня перешел на 2 раза в месяц, это 26 процедур в год. Если мы говорим о плазмообмене, не о каких-то там сорбционных технологиях…
Комментарий член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Нет, об сорбционных технологиях.
Ответ рук. лаб. проблем атеросклероза, проф., д.м.н. Покровского Сергея Николаевича. Я понимаю. Но, собственно, как такой максимальный маркер. Но это дает ощущение как это в Европе происходит. В Германии реимбурсация одной процедуры кранкенкассой – это 1 000 евро. Значит 26 000 евро на одного больного. Естественно, все, что может быть сделано здесь – это совершенно другие (деньги – прим.). Это во сколько раз зарплаты отличаются, во столько же раз и себестоимость таких медицинских изделий будет отличаться. А в силу того, что колонки персональные и многократные, долгоиграющие… То есть немецкие клиники, которые наши колонки используют 225 процедур! И тогда это получается, что можно выйти на уровень 10-15 тыс. рублей за одну процедуру.
Комментарий член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Ну нам все равно эту тему надо как-то будировать. И единственный путь здесь – это включение высокотехнологичной помощи…
Ответ рук. лаб. проблем атеросклероза, проф., д.м.н. Покровского Сергея Николаевича. Ведется работа, и она достаточно успешна, поскольку ведется это по линии редких заболеваний. То есть туда мы гомозиготную форму... В конце концов, очень близки к тому, комитет по здравоохранению Санкт-Петербурга это уже оплачивает. Там это все срослось. Федеральный – пока нет, но когда они понимают объем денег, который с них будет снят, они перестают драматизировать. Потому что это крайне редкие ситуации.
Вопрос член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцова Сергея Анатольевича. Понятно. Спасибо, Сергей Николаевич. Итак, с одной стороны, это 26 000 евро, если сейчас говорить в реалиях. А с другой стороны, если мы перейдем все-таки на «кумабы», то, Марат Владиславович, сколько это примерно будет в год? Ну, примерно. Тоже два раза в неделю, в месяц?
Ответ в.н.с., д.м.н. Ежова Марата Владиславовича. После того, как оба препарата были включены в список жизненно важных лекарств, их стоимость снизилась примерно в 1,5 раза. То есть если мы говорим о режиме «один шприц» в две недели. Соответственно, «два шприца» в месяц, то упаковка, например, у «Алирокумаба», она стоит где-то 25 000 рублей, то есть 12 000 рублей один шприц. Кроме того, естественно, больные не информированы. И мы столкнулись с такой ситуацией, что эти больные, которые приобретали из своего кармана, это подавляющее большинство случаев в нашей стране, когда начинает выходить срок годности препарата, аптеки резко снижают стоимость.
Генеральный директор ФГБУ «НМИЦ кардиологии» МЗ РФ, член-корр. РАН, проф., д.м.н. Бойцов Сергей Анатольевич. Понятно. Я думаю что все-таки, коллеги, несмотря на то, что есть серьезные опасения, обозначенные Валерием Владимировичем в отношении «кумабов» по поводу второй пациентки, они тоже являются препаратом выбора в данном случае, учитывая тот факт, что гетерозиготная форма СГХС, очень высокий уровень липидных показателей, очень высокая вероятность быстрой прогрессии атеросклероза. Ну и все, что я хотел сегодня по этому поводу прокомментировать. Я очень благодарен отделу Валерия Владимировича, Марату Владиславовичу, Ульяне Валериевне, всем, кто помогал в подготовке очень демонстративных, показательных, нечастых случаев, но о которых надо знать и помнить. Благодарю всех за внимание и за участие!
(Аплодисменты)
