fbpx

Идиопатическая легочная гипертензия

Синонимы: первичная легочная гипертензия, синдром Аэрза- Арилаго, болезнь Аэрза, болезнь Эскудеро

Определение

Идиопатическая (первичная) легочная гипертензия (ИЛГ) - редкое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся выраженным повышением общего легочного сосудистого сопротивления (ОЛСС) и давления в легочной артерии, часто прогрессирующим течением с быстрым развитием декомпенсации правого желудочка, фатальным прогнозом.

Критерии диагностики:

Диагноз ИЛГ устанавливается при среднем давлении в легочной артерии (ДЛАср.) более 25 мм рт.ст. в покое и более 30 мм рт.ст. при физической нагрузке, нормальном давлении заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) (до 10-12мм.рт.ст.) и отсутствии возможных причин легочной гипертензии (ЛГ)- заболеваний сердца, легких, хронической тромбоэмболии легочной артерии и т.д.

Код по МКБ-10: I27.0 МЭС 070120.

Эпидемиология

Заболеваемость ИЛГ в общей популяции составляет не более 1-2 случаев на миллион населения в год. ИЛГ может возникнуть в любом возрасте независимо от пола, наиболее часто дебют заболевания отмечается в 20-30 лет у женщин и 30-40 лет - у мужчин. Расовой предрасположенности к развитию ИЛГ не наблюдается. Согласно данным регистра ИЛГ Национального Института Здоровья (США), включавшем 187 больных в среднем возрасте 36 лет, соотношение женщины - мужчины составило 1,7:1: 9% пациентов были старше 60 лет, 8%- моложе 20 лет. Средний период от дебюта заболевания до момента установления диагноза составлял около 2 лет, средняя выживаемость с момента диагностики - 2,8 года. Причиной смерти в 47% случаев являлась правожелудочковая сердечная недостаточность, у 26% больных - внезапная остановка сердца.

Профилактика

Профилактические меры в отношении ИЛГ в настоящее время не установлены.

Скрининг

Клинические симптомы ИЛГ - неспецифичны, что существенно затрудняет раннюю диагностику заболевания.

Исследованием скрининга для больных ИЛГ по праву считается трансторакальная эхокардиография (ЭХОКГ). Систолическое давление в правом желудочке у здоровых людей в возрасте 1- 89 лет составляет 28±5 мм рт.ст. (15—57 мм рт.ст.), увеличивается с возрастом и увеличением индекса массы тела. Мягкая ЛГ может быть установлена при 36-50 мм рт.ст. или скорости трикуспидальной регургитации 2,8-3,4 м/сек. У ряда больных давление в легочной артерии в покое может быть в норме, но возрастает выше допустимых значений при выполнении физической нагрузки. Чувствительность ЭХОКГ с нагрузочной пробой (ВЭМ) составляет 87%, специфичность 100% при обследовании родственников пациентов семейной ЛГ. В сомнительных случаях больным показано проведение катетеризации правых отделов сердца.

При ИЛГ выявляются мутации гена, кодирующего рецептор типа II протеина костного морфогенеза (2 хромосома), генов, кодирующих NO-синтазу, карбимил-фосфат синтазу, синтез переносчиков серотонина. Однако рольгенетического скрининга при ИЛГ до сих пор не определена, это область для дальнейших интенсивных исследований.

Классификация

С 1951г. под термином «первичная ЛГ» подразумевалась ЛГ неизвестной этиологии при отсутствии какой-либо патологии со стороны сердца и легких, как семейные (до 6% от числа больных с первичной ЛГ), так и спорадические случаи.

На 3-м Мировом симпозиуме, посвященном проблеме ЛГ (Венеция, 2003г.), вместо термина «первичная» (ПЛГ) было рекомендовано использовать термин «идиопатическая» ЛГ. В настоящее время под ИЛГ понимают спорадические случаи заболевания.

Этиология ИЛГ, несмотря на интенсивные экспериментальные и клинические исследования, до сих пор остается неизвестной.

Патогенез

В патогенезе ИЛГ следует выделить четыре основных патофизиологических феномена:

  1. вазоконстрикция
  2. редукция легочного сосудистого русла
  3. снижение эластичности легочных сосудов
  4. облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладкомышечных клеток).

До настоящего времени точно не установлены процессы, играющие пусковую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ИЛГ. В половине случаев семейной ЛГ и четверти спорадических случаев ЛГ устанавливается ассоциация с мутациями гена, кодирующего рецептор типа II белка костного морфогенеза (хромосома 2). Носительство мутантного гена проявляется в изменениях ангиогенеза, сосудистой дифференциации, органогенезе легких и почек. Характерен аутосомнодоминантный тип наследования с генетической антисипацией, то есть проявлением заболевания в более раннем возрасте и в более тяжелой форме в каждом последующем поколении. Отмечается феномен неполной пенетрации: не у всех носителей мутации развивается заболевание. По-видимому, для этого необходимы дополнительные триггеры, например, полиморфизм генов, кодирующих NO-синтазу, активин-рецептор-подобную киназу 1, карбимил-фосфат синтазу, синтез переносчиков серотонина или других факторов, ответственных за контроль роста клеток легочных сосудов.

Современные теории патогенеза ЛГ фокусируются на дисфункции или повреждении эндотелия с возникновением дисбаланса между вазоконстриктивными и вазодилатирующими веществами и развитием вазоконстрикции. При исследовании вазоактивных субстанций было показана повышенная продукция тромбоксана и мощного вазоконстрикторного пептида эндотелиального происхождения с митогенными свойствами в отношении гладкомышечных клеток эндотелина-1, дефицит вазодилататора простациклина и оксида азота. Из поврежденных клеток эндотелия освобождаются неидентифицированные пока хемотаксические агенты, вызывающие миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза in situ. Повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует, что приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. Патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки, различные типы клеток - эндотелиальные, гладкомышечные, фибробласты. В адвентиции отмечается повышенная продукция экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и тромбоциты также играют важную роль в развитии ИЛГ. В плазме крови больных обнаруживаются повышенные уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина.

Итак, при ИЛГ наследственная предрасположенность реализуется под воздействием факторов риска, приводя к изменениям различных типов клеток (тромбоциты, гладкомышечные, эндотелиальные, воспалительные клетки), а также в экстрацеллюлярном матриксе микроциркуляторного русла легких. Дисбаланс между тромботическими, митогенными, провоспалительными, вазоконстриктивными факторами и механизмами обратного действия - антикоагулянтными, антимитогенными, вазодилатирующими, способствует вазоконстрикции, тромбозам, пролиферативным и воспалительным изменениям в микроциркуляторном русле легких. Обструктивные процессы в легочных сосудах при ИЛГ являются причиной повышения ОЛСС, вызывая перегрузку и декомпенсацию правого желудочка.

Клиническая картина

Одышка инспираторного характера от возникающей лишь при интенсивной нагрузке до имеющей место в покое и при незначительных усилиях является наиболее постоянным, часто первым симптомом ИЛГ. С течением болезни она прогрессивно нарастает, приступов удушья при этом обычно не наблюдается. Одышка связана с уменьшением минутного объема сердца при физической нагрузке, рефлекторным возбуждением дыхательного центра с барорецепторов стенки сосуда в ответ на повышение давления в легочной артерии. В развернутой стадии заболевания присоединяются нарушения газового состава крови и кислотно-щелочного равновесия. По данным регистра Национального Института Здоровья США у 60% больных ИЛГ одышка являлась первым симптомом заболевания, в дальнейшем отмечалась у 98% пациентов.

Боли в грудной клетке у пациентов ИЛГ обычно разнообразного характера - давящие, ноющие, колющие, сжимающие - продолжительностью от нескольких минут до суток; возникают без четкого начала и часто усиливаются при физических нагрузках, обычно не купируются приемом нитроглицерина. У ряда пациентов ИЛГ отмечаются типичные боли ангинозного характера, что может маскировать ишемическую болезнь сердца и даже острый инфаркт миокарда. Боли в области сердца при ИЛГ могут быть обусловлены уменьшением сердечного выброса и снижением давления в коронарных артериях, выраженной гипертрофией правого желудочка с развитием относительной коронарной недостаточности в связи с низким минутным объемом и возрастанием потребности миокарда в кислороде, а также относительно слабым развитием коллатерального кровоснабжения, висцеро-висцеральным рефлексом при перерастяжении легочной артерии, а также гипоксией.

Головокружения и обмороки у (50-60%) больных ИЛГ провоцируются физической нагрузкой, появляется бледность, затем цианоз кожи лица, конечностей, затемнение сознания. Продолжительность обмороков от 2 до 20 минут. Среди возможных механизмов синкопальных и пресинкопальных состояний при ИЛГ следует отметить уменьшение сердечного выброса при физической нагрузке, каротидный рефлекс, церебральный ангиоспазм с развитием гипоксии головного мозга.

Сердцебиения и перебои в работе сердца (60-65%) часто возникают на фоне физических нагрузок, при этом на ЭКГ злокачественные нарушения ритма не регистрируются, чаще - синусовая тахикардия.

Кашель отмечается у трети больных ИЛГ, связан с застойными явлениями и присоединением воспалительных изменений в легких и бронхах.

Кровохарканье (до 10% больных ИЛГ) обычно возникает однократно, но может продолжаться несколько дней, связан с тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии или разрывом мелких легочных сосудов на фоне высокой ЛГ.

Большинство больных ИЛГ имеют один или более вышеуказанных симптомов.

Диагностика

Диагностический поиск при ИЛГ направлен на установление генеза и тяжести ЛГ, оценку функциональных и гемодинамических особенностей заболевания.

Анамнез

В ряде случаев при ИЛГ удается выявить факторы, связанные с дебютом или обострением заболевания. Наиболее часто возникновение первых симптомов или ухудшение состояния у больных ИЛГ происходило после гриппа, ОРВИ - до 60%, после острого бронхита или пневмонии - 13%. Роды, аборты предшествовали развитию заболевания почти у трети больных. Обострение тромбофлебита, стрессовые ситуации, инсоляция также могли вызывать появление симптомов или способствовать прогрессированию заболевания. Сбор семейного анамнеза - наличие у родственников симптомов легочной гипертензии - позволит исключить семейные формы заболевания.

Физикальное исследование

При физикальном осмотре больных ИЛГ часто выявляется акроцианоз выраженный в различной степени. Описанный Аэрзом интенсивный «черный» цианоз как патогномоничный симптом ИЛГ встречается достаточно редко, как правило, в финале заболевания и обусловлен гипоксией на фоне сердечной недостаточности и выраженными нарушениями газообмена. При длительном течении болезни у больных ИЛГ отмечаются изменения фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол». При развитии правожелудочковой сердечной недостаточности - набухшие шейные вены, гепатомегалия, периферические отеки, асцит. При аускультации сердца выслушивается акцент II тона над легочной артерией, пансистолический шум трикуспидальной недостаточности, шум Грехэма Стилла - диастолический шум недостаточности клапана легочной артерии.

Лабораторные исследования

Больным ИЛГ необходимо проводить рутинные анализы крови - биохимический и общий анализы крови, а также гормональный - для оценки функции щитовидной железы, иммунологические - антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт, исследование коагулограммы, уровней D-димера, антитромбина III, протеина С для исключения тромбофилии. У трети больных ИЛГ определяются антитела к кардиолипину в низком титре менее 1:80. Всем пациентам для уточнения генеза ЛГ необходимо проведение теста на ВИЧ-инфекцию, поскольку ВИЧ-инфицированные больные имеют высокий риск развития ЛГ по сравнению с общей популяцией.

Инструментальные исследования

Электрокардиография (ЭКГ) у больных ИЛГ выявляет отклонение электрической оси сердца вправо (79%), признаки гипертрофии и перегрузки правого желудочка (87%), дилатации и гипертрофии правого предсердия (p-pulmonale). Однако чувствительность ЭКГ составляет лишь 55% и специфичность - 70%, поэтому метод не является выбором для скрининга больных. Неизмененная ЭКГ не исключает диагноз ИЛГ. С помощью векторкардиографии признаки гипертрофии правых отделов сердца можно диагностировать на более ранних стадиях заболевания.

Фонокардиография позволяет диагностировать гипертензию или гиперволемию в малом круге кровообращения, относительную недостаточность трикуспидального клапана и клапана легочной артерии при ИЛГ.

Рентгенография органов грудной клетки часто является одним из первых методов обследования больных ИЛГ. У 90% больных на момент диагностики выявляется повышение прозрачности легочных полей на периферии за счет обеднения легочного рисунка. Основными рентгенологическими признаками ЛГ являются выбухание ствола и левой ветви легочной артерии, которые формируют в прямой проекции II дугу по левому контуру сердца, расширение корней легких, на более поздних стадиях заболевания - увеличение правых отделов сердца.

Трансторакальная ЭХОКГ - неинвазивный метод диагностики ЛГ, позволяющий не только оценить уровень систолического давления в легочной артерии, но и судить о причинах и осложнениях повышения давления в малом круге кровообращения. При ИЛГ можно выявить расширение верхней полой вены, правого желудочка, правого предсердия, снижение сократительной функции правого желудочка, парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, наличие перикардиального выпота. При отсутствии обструкции выносящего тракта правого желудочка по степени трикуспидальной регургитации при допплеровском исследовании расчетным путем можно определить величину систолического давления в легочной артерии (СДЛА). Расчет проводится по модифицированному уравнению Бернулли ΔР= 4V2, где ΔР – градиент давления через трехстворчатый клапан, V- скорость трикуспидальной регургитации в м/с. Если ΔР<50мм рт.ст., то СДЛА=ΔР, при ΔР<85мм рт.ст. - СДЛА=ΔР+10мм рт.ст., при ΔР>85мм рт.ст. - СДЛА=ΔР+15мм.рт.ст. Давление в легочной артерии, определенное при ЭХОКГ, тесно коррелирует с измеренным во время катетеризации.

«Золотым стандартом» для верификации диагноза ИЛГ является катетеризация правых отделов сердца с точным измерением давления в легочной артерии и определением сердечного выброса, ОЛСС. ИЛГ устанавливается при ДЛАср. более 25мм.рт.ст. в покое или более 30мм.рт.ст. при нагрузке, ДЗЛА менее 15 мм.рт.ст. (прекапиллярная ЛГ), ОЛСС более 3 мм рт.ст/ л/мин.

Острые пробы с вазодилататорами (простагландин Е1, ингаляцинный оксид азота) позволяют оценить вазореактивность легочных сосудов у больных ИЛГ (таблица 2). Критериями положительной пробы являются снижение ДЛАср. более чем на 10 мм рт.ст. при увеличении или неизменной величине сердечного выброса. Положительную пробу с вазодилататором имеют примерно 10-25% больных ИЛГ.

Таблица 2. Острые фармакологические пробы для оценки вазореактивности у больных ИЛГ.

препаратпуть введенияТ 1/2стартовая дозамаксимальная дозадлительность
ПГ Е1

 

внутривенный 3мин. 5 нг/кг/мин. до 30 нг/кг/мин. 30-40мин.
оксид азота ингаляционный 15-30 сек. 10 ррм 20-40 ррм 5мин.

При вентилляционно-перфузионной сцинтиграфии легких у больных ИЛГ можно обнаружить неизмененную картину или наличие небольших периферических субсегментарных дефектов перфузии без нарушения вентиляции.

Спиральная рентгеновская компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) играют важную роль в диагностике ИЛГ. Основными достоинствами этих методов является трехмерный (объемный) способ получения изображений без артефактов от костей и легочных полей, высокое пространственное разрешение. Преимуществом МРТ является отсутствие лучевой нагрузки, неинвазивность, естественный контраст от движущейся крови. КТ позволяет оценить состояние легочных полей, а также сердца и сосудов с помощью контрастирования полостей сердца и просвета сосудов при внутривенном введении 80-120мл контрастного вещества.

Для определения толерантности к физическим нагрузкам наиболее часто используется тест 6-минутной ходьбы и кардиопульмональный нагрузочный тест с оценкой газообмена. Тест 6-минутной ходьбы - дешевый, доступный метод, который обычно дополняется оценкой одышки по Боргу. В большинстве многоцентровых исследований у больных ЛГ дистанция в тесте 6-минутной ходьбы является первичной конечной точкой. Кардиопульмональный нагрузочный тест дает возможность оценить вентиляцию и газообмен во время дозированной физической нагрузки. У больных ИЛГ отмечается сниженный уровень индекса пикового потребления кислорода и анаэробного порога.

При ИЛГ показатели функции внешнего дыхания - в пределах нормальных значений, у ряда больных может наблюдаться умеренное снижение легочных объемов.

Дифференциальная диагностика

Трудности диагностики ИЛГ связаны с тем, что клинические симптомы неспецифичны и имитируют многие распространенные заболевания сердца и легких. В рамках диагностического поиска ИЛГ наиболее часто приходится дифференцировать с врожденными (дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки) и приобретенными (стеноз и недостаточность митрального клапана) пороками сердца, рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии, хронической обструктивной болезнью легких, заболеваниями миокарда. Диагноз ИЛГ устанавливается при наличии ЛГ и исключении заболеваний, приводящих к ее развитию.

Трансторакальная ЭХОКГ как эталонный метод неинвазивной диагностики позволяет осуществлять дифференциальную диагностику различных форм ЛГ, исключать поражения митрального, аортального клапанов, поражения миокарда, патологию левого желудочка, а также врожденные пороки сердца с шунтированием крови слева-направо (дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток) как возможную причину ЛГ. Внутривенное введение физиологического раствора позволяет визуализировать сброс через дефект межпредсердной перегородки. Чреспищеводная ЭХОКГ позволяет подтвердить диагноз и определить точный размер дефекта.

Рентгенография органов грудной клетки важна с точки зрения дифференциально-диагностического поиска, так как позволяет выявить интерстициальные заболевания легких, приобретенные и врожденные пороки сердца, которые могут быть причиной ЛГ.

Фонокардиография позволяет исключить приобретенные и врожденные пороки сердца, сопровождающиеся ЛГ.

Легочные функциональные тесты и исследование газового состава артериальной крови позволяют выявить вклад поражения дыхательных путей или паренхиматозных заболеваний легких в развитие ЛГ. Хроническая обструктивная болезнь легких как причина гипоксической ЛГ диагностируется при выявлении необратимой обструкции дыхательных путей путем измерения объема форсированного выдоха за 1 секунду, уровень PaCO2 обычно в пределах нормы или повышен, остаточные объемы легких увеличены, диффузионная способность легких может быть повышена или снижена. Эмфизема легких диагностируется при проведении КТ. Сниженные объемы легких и уменьшение диффузионной способности легких указывают на интерстициальное заболевание легких, а КТ позволяет определить тяжесть поражения. Полисомнографическое исследование дает возможность исключить обструктивное апноэ или гипопноэ во время сна как причину ЛГ.

Вентилляционно-перфузионная сцинтиграфия легких в дифференциальной диагностике ИЛГ и хронической тромбоэмболической болезни легких обладает чувствительностью 90-100% и специфичностью 94-100%. При хронической тромбоэмболии легочной артерии дефекты перфузии обнаруживаются в долевых и сегментарных зонах. У больных с паренхиматозными заболеваниями легких перфузионные дефекты совпадают с дефектами вентиляции.

КТ и МРТ играют важную роль в дифференциальной диагностике ИЛГ, тромбоэмболии легочной артерии, врожденных пороков сердца со сбросом крови слева направо.

УЗИ внутренних органов позволяет исключить цирроз печени и /или портальную гипертензию. Использование цветовой допплерографии позволяет дифференцировать пассивную портальную гипертензию вследствие правожелудочковой сердечной недостаточности и портальную гипертензию вследствие транспеченочного венозного градиента при циррозе печени.

Катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии необходима при подозрении на наличие системно-легочных шунтов. Уровень ДЗЛА позволит дифференцировать артериальную и венозную ЛГ у больных с поражением левых отделов сердца. Ангиопульмонография показана больным ЛГ с подозрением на хроническую тромбоэмболию легочной артерии, не подтвержденную при сцинтиграфии легких, для диагностики дистальных обструкций легочного сосудистого русла. Возможно селективное контрастирование правой и левой легочных артерий с анализом в множественных проекциях.

Для верификации диагноза ИЛГ у большинства пациентов достаточно приведенных выше клинико-инструментальных и лабораторных исследований. Необходимость в проведении открытой или торакоскопической биопсии легких при ИЛГ возникает редко.

Показания к консультации других специалистов

Больные ИЛГ с вышеуказанными жалобами могут обратиться к терапевту, ревматологу, пульмонологу, кардиологу и даже при появлении синкопе к невропатологу. При наличии клинических признаков системного заболевания, высоком титре антител к кардиолипину (более 1:80) необходима консультация ревматолога и проведение тщательного серологического исследования. Пациентов с патологией щитовидной железы целесообразно направить к эндокринологу.

Примеры формулировки диагноза:

Вариант 1: Идиопатическая легочная гипертензия. Легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана III степени и клапана легочной артерии II степени. НК II А ст. (III функциональный класс (ФК), ВОЗ). Гидроторакс. Гидроперикард.

Вариант 2: Идиопатическая легочная гипертензия. Легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана II степени. Вторичное открытие овального окна. НК I ст. (II ФК, ВОЗ).

Вариант 3: Идиопатическая легочная гипертензия. Тромбоз правой легочной артерии. Состояние после тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии (15.01.2007г.) Легочное сердце: относительная недостаточность трикуспидального клапана II степени. НК I ст. ( II ФК, ВОЗ).

Цели лечения больных ИЛГ: снижение давления в легочной артерии, предотвращение прогрессирования заболевания, лечение осложнений.

Показания к госпитализации:

  • дебют клинических симптомов, указывающих на наличие у больного ЛГ (диагностический поиск и выбор лечебной тактики),
  • появление симптомов, указывающих на прогрессирование ИЛГ,
  • развитие осложнений ИЛГ (декомпенсация по большому кругу кровообращения, тромбоэмболии легочной артерии).

Немедикаментозные мероприятия

Пациентам ИЛГ показаны физические нагрузки, не сопровождающиеся выраженной одышкой, синкопе, болями в грудной клетке. Альвеолярная гипоксия усугубляет легочную вазоконтрикцию, поэтому больным ИЛГ противопоказано пребывание в условиях высокогорья. При авиаперелетах больные могут нуждаться в оксигенотерапии. Соблюдение водно-солевого режима требуется при появлении признаков декомпенсации кровообращения. Больным ИЛГ необходимо избегать простудных заболеваний, прежде всего гриппа, которые могут ухудшить течение заболевания. Женщинам, имеющим ИЛГ, следует рекомендовать барьерные методы контрацепции. Беременность может привести к драматичному ухудшению состояния, часто летальному исходу.

 

Медикаментозная терапия

Антикоагулянты и дезагреганты

Показания для назначения оральных антикоагулянтов (ОАК) у больных ЛГ связаны с традиционными факторами риска венозных тромбоэмболий, такими как сердечная недостаточность, малоподвижный образ жизни, а также предрасположенностью к тромботическим изменениям в легочных сосудах - микроциркуляторном русле и эластических легочных артериях.

Благоприятные эффекты ОАК у больных ЛГ показаны в одноцентровых ретроспективных исследованиях у больных ИЛГ и ЛГ, развившихся вследствие приема аноректиков. Целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) при ИЛГ составляет 1,5-2,5. При других формах ЛГ решение о назначении ОАК должно в каждом случае приниматься индивидуально на основании оценки соотношения риск/эффективность.

В качестве альтернативы варфарину у пациентов с ИЛГ с повышенным риском кровотечений или непереносимости препарата, ранее предлагалось использовать небольшие дозы гепарина (до 15000-20000ЕД в сутки) до повышения активированного частичного тромбопластинового времени в 1,5-1,7 раза по сравнению с нормой. В последние годы успешно внедрен в клиническую практику новый класс антикоагулянтов - низкомолекулярные гепарины. Это фрагменты стандартного гепарина с молекулярным весом от 1000 до 10000 дальтон. Изменение молекулярной массы существенно изменило фармакокинетику препаратов: большинство белков плазмы с ними не связываются, а это обеспечивает отличную биодоступность при применении низкомолекулярных гепаринов в небольших дозах и предсказуемость антикоагулянтного эффекта при фиксированной дозе. Наиболее доступными низкомолекулярными гепаринами являются надопарин и эноксапарин. В течение 1-го месяца терапии применяются дозы надопарина 15000 UAXa IC 2 раза в день или эноксапарина 1мг/кг веса 2 раза в день, в последующем - меньшие профилактические дозы: надопарин 7500 UAXa IC - 1-2 раза в день и эноксапарин 20-40мгх1-2раза.

Важно помнить о возможности назначения дезагрегантов больным с ИЛГ. Наиболее популярным препаратом из этой группы является аспирин (кислота ацетилсалициловая), простой в применении препарат, назначение которого не сопряжено с необходимостью лабораторного контроля. Предпочтительно использование специальной формы аспирина, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, высвобождаемой в щелочной среде кишечника, что сводит к минимуму риск ульцерогенного действия.

Диуретики

Мочегонные препараты позволяют улучшить клиническое состояние больных ЛГ и рекомендуются во всех случаях развития декомпенсации, хотя специальные рандомизированные исследования до настоящего времени не проводились. Право выбора конкретного препарата остается за клиницистами. Дозы диуретиков должны аккуратно титроваться во избежание резкого падения объема циркулирующей крови и снижения системного давления. Применяются петлевые диуретики: фуросемид 20-120мг/сутки, кислота этакриновая 50-100мг/сутки, торасемид 5-10мг/сутки. Целесообразно дополнительное назначение антагониста альдостерона: спиронолактон 25-150мг. Во всех случаях назначения диуретиков необходимо тщательно контролировать уровни электролитов крови, а также состояние функции почек.

Кислородотерапия

Большинство пациентов с ИЛГ имеют незначительную артериальную гипоксию в покое. У ряда больных с выраженной гипоксемией обнаруживается вторичное открытие овального окна. Важно поддерживать сатурацию крови на уровне не менее 90%.

Сердечные гликозиды и инотропные препараты

Снижение сократимости правого желудочка при ЛГ является одним из важнейших механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности, поэтому инотропные препараты могут быть показаны больным ЛГ. Внутривенное введение дигоксина больным ИЛГ способствует некоторому повышению сердечного выброса и сопровождается существенным уменьшением уровня норадреналина в плазме крови. Сердечные гликозиды могут назначаться в редких случаях мерцательной аритмии у больных ЛГ для урежения желудочкового ритма. Добутамин у больных ЛГ используется лишь в терминальной стадии заболевания и в ряде случаев позволяет достичь стабилизации состояния

Антагонисты кальция

Благоприятные клинические и прогностические эффекты антагонистов кальция, применяемых в высоких дозах у больных с ИЛГ с положительной острой пробой, были показаны в одноцентровых нерандомизированных исследованиях. В настоящее время рекомендуется назначение дигидропиридиновых антагонистов кальция и дилтиазема.

Выбор препарата определяется исходной частотой сердечных сокращений. Пациентам с частотой сердечных сокращений в покое менее 80 ударов в минуту следует рекомендовать антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. Амлодипин является препаратом выбора для пациентов ЛГ с явлениями правожелудочковой сердечной недостаточности. Суточные дозы препаратов, доказавшие эффективность, достаточно высокие (таблица 4). При относительной тахикардии (частота сердечных сокращений в покое более 80 ударов в минуту) следует отдать предпочтение дилтиазему.

Важно подчеркнуть, что терапию антагонистами кальция следует начинать под строгим гемодинамическим контролем только больным с ЛГ, отвечающим на применение вазодилататоров. Для проведения пробы используют следующие начальные дозы препаратов: 20мг нифедипина или 60мг дилтиазема, затем каждый час назначается та же доза до 20% -ного снижения систолического давления в легочной артерии, определенного при катетеризации правых отделов сердца или ЭХОКГ. 50% от эффективной в острой пробе дозы необходимо назначать каждые 6-8 часов ежедневно. Титрование дозы препарата должно проводится постепенно в течение нескольких недель до максимально переносимой. Иногда системная гипотония, отеки голеней и стоп препятствуют увеличению дозы. Назначение дигоксина и/или диуретиков в некоторых случаях позволяет справиться с побочными эффектами антагонистов кальция.

Терапия антагонистами кальция показана: пациентам с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст. и с положительным ответом на острое назначение вазодилататора. Пациенты, наилучшим образом реагирующие на назначение антагонистов кальция, как правило, демонстрируют снижение давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления до 50% от исходного, часто - нормальных значений.

У пациентов с сердечным индексом более 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови более 63% и/или давлением в правом предсердии менее 10мм.рт.ст. и с отрицательной острой пробой успех назначения вазодилататора маловероятен и может вызвать побочные эффекты.

При сердечном индексе менее 2,1 л/мин/м2 и/или сатурацией О2 венозной крови менее 63% и/или давлением в правом предсердии более 10мм.рт.ст. антагонисты кальция абсолютно противопоказаны.

 

 

Таблица 4. Антагонисты кальция для лечения больных ЛГ.

<

Лекарственный препаратНачальная дозаПрирост дозы каждые 3-5-днейСуточная доза
(СДЛА< 50мм.рт.ст.
Суточная доза 
(СДЛА 50-100мм.рт.ст.)
Суточная доза (СДЛА> 100мм.рт.ст.
нифедипин 20-40мг На 20мг 40-60мг 80-120мг 120-180мг
исрадипин 2,5-5мг на 2,5-5мг 7,5-10мг 10-12,5мг 12,5-15мг
амлодипин 2,5-5мг на 2,5мг 10мг 12,5мг 15мг
лацидипин 2-4мг на 2мг >4мг 4-8мг 8мг
дилтиазем 30-60мг на 30мг 120-180мг 180-240мг 240-360мг

Не более 25% больных ЛГ имеют положительную пробу с вазодилататором, из них лишь у половины удается поддержать клинико- гемодинамический эффект при длительном назначении антагонистов кальция.

Простагландины

Простагландины (ПГ)- это липидные соединения уникальной структуры, образуемые из единого субстрата арахидоновой кислоты, медиаторы биологических функций, участвующие в том числе в регуляции сосудистого тонуса. В настоящее время ПГ являются перспективной группой препаратов для лечения ЛГ, поскольку помимо вазодилатирующего обладают антиагрегационным и антипролиферативным действием.

Простагландин Е1 (ПГ Е1)- вазодилатирующий ПГ, который первым эффективно использовался для лечения больных ЛГ. Благодаря очень короткому периоду полувыведения (3-5 минут) возможно быстрое титровать дозу до максимальной и при необходимости почти моментально остановить действие препарата. 90% ПГ Е1 инактивируется в легких, поэтому его поступление в большой круг кровообращения ничтожно мало и выраженной системной гипотонии, как правило, не отмечается.

Наличие антиагрегационного эффекта делает ПГ Е1 привлекательным с учетом выраженных нарушений в системе гемостаза у больных ЛГ. Наиболее удобна схема терапии, при которой небольшая стартовая доза 5-10нг/кг/мин. постепенно увеличивается под контролем системного давления до максимальной- 30 нг/кг/мин. Возможные побочные эффекты - гипотония, гиперемия лица, головные боли, боли в области сердца неопределенного характера, боли в животе, тошнота, диарея, возникают редко.

В 80-е годы клиническое использование ПГ Е1 было связано с проведением острых проб для определения реактивности легочных сосудов. Однако позднее выяснилось, что позитивный эффект длительного назначения простагландинов отмечается даже у тех пациентов ЛГ, у которых острая проба с вазодилататором была отрицательной. Интересно, что именно эти больные демонстрировали значимое клиническое и гемодинамическое улучшение при длительном лечении ПГ, при этом достигалось более существенное по сравнению с острой пробой снижение легочного сосудистого сопротивления.

Благоприятные результаты лечения ПГ были получены как у больных ИЛГ, в том числе у детей, так и при ЛГ на фоне системной красной волчанки и других системных заболеваний соединительной ткани, пороках сердца с системно-легочными шунтами, в том числе после операции коррекции, при ВИЧ-инфекции, портолегочной ЛГ. Вопрос о целесообразности назначения ПГ больным с ЛГ вследствие тромбоэмболии легочной артерии остается нерешенным, хотя описаны успешные единичные случаи лечения таких пациентов.

Антагонисты рецепторов эндотелина

Эндотелин-1 (ЭТ-1) – это пептид эндотелиального происхождения, характеризующийся мощным вазоконтрикторным и митогенным свойствами в отношении гладкомышечных клеток. ЭТ-1 связывается с двумя типами рецепторов- типа А (ЭТА), локализующимися на гладкомышечных клетках и типа В (ЭТВ), локализующимися на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛГ [6]. Активация системы эндотелина у больных ЛГ является обоснованием для использования антагонистов рецепторов к эндотелину, блокирующих ЭТА- рецепторы или одновременно оба типа рецепторов-ЭТА и ЭТВ.

Бозентан - первый препарат из класса антагонистов рецепторов к ЭТ, блокирующий оба типа рецепторов. В рандомизированных исследованиях у больных ЛГ он продемонстрировал способность улучшать толерантность к физическим нагрузкам, ФК, гемодинамические и эхокардиографические параметры. В исследовании BREATHE-1 при назначении бозентана в суточных дозах 125мг или 250мг пациентам ИЛГ и ЛГ на фоне коллагеновых сосудистых заболеваний отмечалось существенное по сравнению с группой плацебо улучшение гемодинамических показателей, теста 6-минутной ходьбы, клинических исходов. У 10% больных, чаще при назначении максимальной суточной дозы бозентана, на фоне терапии повышались уровни трансаминаз. Отмена бозентана приводила к нормализации уровня печеночных ферментов.

Назначение препарата рекомендуется больным ИЛГ и ЛГ при склеродермии без существенного легочного фиброза с III и IV ФК (ВОЗ) в дозе 125мг дважды в день с ежемесячным контролем активности ферментов печени. У больных ЛГ бозентан может вызывать развитие анемии и задержку жидкости. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. Существует мнение о том, что этот класс препаратов может вызывать тестикулярную атрофию и стерилизации у мужчин, поэтому необходим контроль спермограммы.

Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5

Оксид азота - мощный эндогенный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения. Оксид азота образуется из L-аргинина под действием кальций-зависимой NO– синтазы. Диффундируя через альвеолярную мембрану, оксид азота попадает в гладкомышечные клетки артерий и артериол, повышая уровень циклического гуанозин-фосфата (цГМФ), который инициирует каскад реакций, приводящих в конечном счете к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем оксид азота поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитратов. При ЛГ нарушается синтез оксида азота. В клетках эндотелия больных ИЛГ при иммуногистохимических исследованиях показано снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.

В 80-е годы ингаляционный оксид азота использовался с целью проведения ОФП для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных с потенциально позитивным эффектом вазодилататоров. Описаны случаи длительного эффективного и безопасного применения ингаляций оксида азота максимально до 1,5 лет у больных ИЛГ.

Больным ЛГ проводятся с хорошим эффектом 2-3-х недельные курсы ингаляционного оксида азота 20-40 ppm в течение 5-6 часов в сутки.

Силденафил- мощный селективный ингибитор фосфодиэстеразы тип 5, предотвращая деградацию цГМФ, вызывает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие хорошую переносимость и эффективность силденафила у больных с ЛГ различной этиологии. В клинических исследованиях силденафил применялся в разовых дозах 25-100мг 2-3 раза в день и вызывал улучшение гемодинамики и толерантности к физическим нагрузкам у больных ЛГ. Описаны редкие побочные эффекты препарата - головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия. Силденафил рекомендуется больным ЛГ, у которых неэффективна стандартная медикаментозная терапия.

Комбинированная терапия

Использование для лечения пациентов с ИЛГ комбинации лекарственных препаратов, воздействующих на различные патофизиологические механизмы, является чрезвычайно привлекательным подходом. При этом возможно одновременное назначение двух препаратов либо присоединение второго или третьего препарата к предшествующей терапии, которая оказалась недостаточно эффективной.

Возможности использования комбинации бозентана с простагландинами или силденафилом у больных ИЛГ и ЛГ на фоне коллагеновых сосудистых заболеваний со II и III ФК (ВОЗ) исследуются в рандомизированных исследованиях.

Хирургическое лечение

Предсердная септостомия

Предсердная септостомия, то есть создание перфорации в межпредсердной перегородке, стала применяться у больных с правожелудочковой сердечной недостаточностью после наблюдений Rozkovec и соавт. о том, что больные ИЛГ с вторичным открытием овального окна имеют лучшую выживаемость чем те, у которых межпредсердная перегородка сохранена. Создание сброса крови справа-налево позволяет снизить давление в правом предсердии, улучшить функцию правого желудочка, увеличить преднагрузку левого желудочка и сердечный выброс, что приводит к уменьшению частоты головокружений, синкопе, повышению толерантности к физической нагрузке. Однако с учетом риска возникновения опасной для жизни артериальной гипоксемии и, как следствие, увеличения смертности, особенно у больных с тяжелой правожелудочковой недостаточностью кровообращения, предсердная септостомия показана при неэффективности всех видов медикаментозного лечения или как подготовительный этап перед трансплантацией легких.

Предсердная септостомия рекомендована больным ЛГ с III и IV ФК (ВОЗ) с частыми синкопе или рефрактерной к терапии правожелудочковой сердечной недостаточности. Смертность больных при проведении предсердной септостомии составляет 5-15%.

Трансплантация легких или комплекса сердце-легкие

В единственном проспективном неконтролируемом исследовании было показано, что 3-х и 5-летняя выживаемость после проведенных трансплантаций одного или обоих легких, комплекса сердце-легкие у больных ЛГ составила 55 и 45% соответственно. Операции трансплантации одного или обоих легких, комплекса сердце-легкие проводятся у больных ИЛГ. Показатели выживаемости после трансплантации одного или обоих легких у больных с ИЛГ практически одинаковы, поэтому в зависимости от клинической ситуации оправдано использование любого подхода. В большинстве центров предпочитают выполнять билатеральную трансплантацию легких в связи с меньшим числом послеоперационных осложнений.