Лаборатория биохимии воспалительных процессов атерогенеза

Руководитель – д.б.н.  Коротаева Александра Алексеевна

 

Организована в 1982 году как группа биохимии липидов и простагландинов, в 2015 году преобразована в лабораторию биохимии воспалительных процессов атерогенеза.

Проблема  атеросклероза является одной из наиболее актуальных в настоящее время.  В патогенезе атеросклероза важную роль играет воспаление, что подтверждается наличием в крови  провоспалительных маркеров.  Изменение уровня провоспалительных маркеров ассоциировано с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений.  Лаборатория занимается изучением биохимии воспалительных процессов, вовлеченных  в развитие сердечно-сосудистых заболеваний, поиском новых маркеров для прогнозирования риска и оценки характера течения сердечно-сосудистых заболеваний, разработкой протоколов диагностических тестов для применения в практической кардиологии.

 

Основные направления научных исследований

  • Изучение воспалительных аспектов атеросклероза и коронарогенного поражения сердца.
  • Исследование механизмов цитокин-опосредованной передачи сигнала при развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
  • Разработка экспериментальных моделей для изучения сердечно-сосудистой патологии (модель атеросклероза, острого повреждения легких, развития фиброза легких, инфаркта, сердечной недостаточности).
  • Исследование участия липидов в регуляции провоспалительных ферментов при атеросклерозе.
  • Изучение структурно-функционального состояния сердца и сосудов при экспериментальном атеросклерозе.
  • Поиск новых мишеней и подходов для лечения воспалительных процессов, вовлеченных в развитие сердечно-сосудистых заболеваний.   

 

 

Наиболее значимые результаты исследований последних лет

  • Установлено, что повышенный уровень и активность провоспалительного фермента секреторной фосфолипазы А2 группы IIA (секФлА2-IIA) в первые дни после проведения транслюминальной коронарной ангиопластики у пациентов с ишемической болезнью сердца ассоциированы с развитием повторного стеноза коронарных сосудов в течение 6 месяцев после хирургического вмешательства. На основании этих данных, измерение активности секФлА2-IIA в первые дни после неблагоприятных событий или хирургического вмешательства позволит выявлять пациентов с повышенной вероятностью развития рецидивов. Активность секФлА2-IIA можно использовать как прогностический маркер сердечно-сосудистых рецидивов.
  • Проведено исследование влияния различных факторов, образующихся в организме человека при физиологических и патофизиологических условиях на регуляцию активности секФлА2-IIA. Обнаружено, что нативные ЛНП ингибируют, в то время как окисленные ЛНП, образующиеся в организме человека при воспалении, стимулируют активность секФлA2-IIA.
  • В состав циркулирующих в крови человека нативных ЛНП входят фосфатидилхолин, сфингомиелин, холестерин и эфиры холестерина, способные проявлять биологическую активность. Установлено, что фосфатидилхолин, являющийся основным фосфолипидом липопротеидной частицы, а также минорные фосфолипиды и их лизоформы не влияют на активность секФлА2-IIA. Холестерин и эфиры холестерина также не оказывают влияния на активность секФлА2-IIA. Сфингомиелин дозо-зависимым образом ингибирует активность секФлА2-IIA. Изменение структуры фосфолипидов, т. е. содержание в структуре фосфатидилхолина и фосфатидилсерина  различных жирных кислот (пальмитиновой, стеариновой, олеиновой, линолевой и арахидоновой) не влияет на активность секФлА2-IIA. Окисленные ЛНП, которые активируют секФлA2-IIA, помимо перечисленных липидов содержат в своем составе окисленный фосфатидилхолин. Обнаружено, что окисленный фосфатидилхолин как в свободном виде, так и в составе ЛНП, дозо-зависимым образом активирует секФлА2-IIA. Также установлено, что сфингомиелин и окисленный фосфатидилхолин, в зависимости от соотношения их концентраций, могут взаимно устранять эффекты, оказываемые ими на активность секФлА2-IIA. Показано, что галогенированные фосфолипиды, образующиеся в организме человека при окислительном стрессе, дозо-зависимым образом препятствуют активности секФлА2-IIA в сыворотке крови пациентов с атеросклерозом.
  • Проведена комплексная оценка влияния функциональных полиморфизмов гена секФЛА2-IIA на уровень и активность секФЛА2-IIA, а также наличие и выраженность атеросклероза коронарных артерий в группах пациентов с коронарным атеросклерозом и ангиографически неизмененными коронарными артериями. Впервые у пациентов российской популяции показано, что полиморфизмы -655T/C и 763C/G ассоциированы с повышением уровня секФЛА2-IIA, полиморфизмы 1022G/T и 5128T/G – со снижением уровня секФЛА2-IIА, при этом каждый отдельно проанализированный полиморфизм не был ассоциирован с наличием коронарного атеросклероза и степенью его выраженности. В нашем исследовании впервые показано, что гаплотип CGGTT независимо ассоциирован с самым высоким уровнем секФЛА2-IIА и по сравнению с ним все редко встречаемые гаплотипы ассоциированы с меньшим риском коронарного атеросклероза. Выявлена ассоциация повышенного уровня и активности секФЛА2-IIА с наличием коронарного атеросклероза.
  • В результате совместной работы  с сотрудниками ФГБНУ Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова  разработана тест-система, позволяющая определять активность  секФлА2-IIA  в сыворотке крови человека в клинических условиях с помощью флуоресцентных зондов.  Для использования в тест-системе были синтезированы устойчивые фосфолипидные флуоресцентные зонды BODIPY-ФХ и ДФА-ФХ. По итогам работы получено 2 патента. Исследования по совершенствованию методики определения активности секФлА2-IIA, а также по разработке новых   фосфолипидных флуоресцентных зондов ведутся по настоящее время.
  • Изучение связи компонентов цитокинового комплекса IL-6/sIL-6R/sgp130 с локализацией сосудистого поражения у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца выявило различия в содержании компонентов данного комплекса у пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий и у пациентов без коронарного атеросклероза.

 

 

Основные публикации.

 

1.   Shuvalova YA, Khasanova ZB, Kaminnaya VI, Samoilova EV, Korotaeva AA, Rubanovich AV, Kaminnyi AI.The association of PLA2G2A single nucleotide polymorphisms with type IIa secretory phospholipase A2 level but not its activity in patients with stable coronary heart disease. Gene. 2015;564(1):29-34.

2.   Alekseeva AS, Korotaeva AA, Samoilova EV, Volynsky PE, Vodovozova EL, Boldyrev IA. Secretory phospholipase A2 activity in blood serum: the challenge to sense.Biochem Biophys Res Commun. 2014 Nov 7;454(1):178-82.

3.   Korotaeva A, Samoilova E, Pavlunina T, Panasenko OM. Halogenated phospholipids regulate secretory phospholipase A2 group IIA activity. Chem Phys Lipids. 2013 Feb 21; 167-168: 51-56.

4.   Самойлова Е.В., Пиркова А.А., Проказова Н.В., Коротаева А.А.. Влияние липидов ЛНП на активность секреторной фосфолипазы А2 группы IIA. Бюлл эксп биол мед, 2010; 7 (150): 45-47.

5.   Korotaeva AA, Samoilova EV, Piksina GF, Prokazova NV. Oxidized phosphatidylcholine stimulates activity of secretory phospholipase A2 group IIA and abolishes sphingomyelin-induced inhibition of the enzyme. Prostaglandins & other Lipid Mediators 2010;91:38–41.

6.   Korotaeva AA, Samoilova EV, Ameliushkina VA, Pirkova AA, Prokazova NV,  Tkachuk VA, Chazov EI. Opposite effects of native and oxidized lipoproteins on proinflammatory secretory phospholipase A2 group. Prostaglandins and Other Lipid Mediators 2009;90: 37-41.

7.   Самойлова Е.В., Пиркова А.А., Проказова Н.В., Коротаева А.А. Влияние сыворотки крови пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на каталитическую активность секреторной фосфолипазы А2 (IIA). Бюлл  эксп биол мед, 2006, 142 (11): 525-527.

8.   Korotaeva A.A., Samoilova E.V., Kaminny A.I., Pirkova A.A., Resing Th.J., Erne P.,Prokazova N.V., Tkachuk V.A., Chazov E.I.  The catalytically active secretory phospholipase A2 type IIA is involved in restenosis development after PTCA in human coronary arteries and generation of atherogenic LDL. Mol Cell Biochem, 2005, 270:107-113.

9.   Коротаева А.А., Проваторов С.И., Самойлова Е.В., Каминный А.И., Сумароков А.Б., Пиркова А.А., Самко А.Н., Проказова Н.В. Уровень секреторной фосфолипазы А2 в сыворотке крови как предиктор рестеноза после коронарной ангиопластики. Терапевтический архив 2002; 4: 12-15.

 

Патенты

 

Патент № 2517538, 31 марта 2014, Фосфолипидный флуоресцентный зонд и тест-система для определения активности фосфолипазы А2 в сыворотке крови, Болдырев И.А., Алексеева А.С., Молотковский Ю.Г., Водовозова Е.Л., Самойлова Е.В.,Коротаева А.А., Поздеева Т.А.

 

Патент № 2517746, 02 апреля 2014, Флуоресцентный зонд и тест-система для определения активности фосфолипазы А2, Болдырев И.А., Алексеева А.С., Молотковский Ю.Г., Водовозова Е.Л., Самойлова Е.В.,Коротаева А.А., Поздеева Т.А.